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浅议基因对急性髓性白血病的治疗意义

2019-02

  ——药物基因学指导AML用药

  (济南血液病医院 郭乃让 吴锡文 洪思存

  白血病,是血液系统的恶性疾病,人们对它并不陌生,根据白血病细胞的分化成熟程度和自然疗程将白血病分为急性和慢性两大类,其中根据受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)。

  而AML又细分好多型。目前采用的是WHO2016分型(即世界卫生组织2016版,又叫第四版修订)。这种分型特别强调了遗传学改变对于各个亚型的影响,用心指导诊断,预后及危险度分层来指导治疗和监控病程的进展。比如说放在第一位的就叫AML伴重现性遗传学异常。

  《成人急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)》中明确指出:分子学检测

  初级检查:PML-RARa、AML1-ETO、CBFβ-MYH11、MLL重排、BCR-ABL融合基因及C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1(AML2)ASXL1基因突变,这些检查是急性髓系白血病(AML)分型和危险分组的基础。

  次级检查:IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2及RNA剪切染色质修饰基因突变(包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2),这些检查对于AML的预后判断及治疗药物选择具有一定的指导意义。

  下面,就分子学检查当中的几个基因突变为例,浅谈一下这些突变与治疗药物之间的关系,也就是常说的靶向用药。

  精准医学:AML合理用药的指路明灯。在临床上,合理用药的核心是个体化用药。什么是合理用药?不仅仅是医生开药规范无禁忌、剂量恰当,而是追求在产生最大的治疗效应的同时避免或减少不良反应的发生。然而在面对同一种疾病,各方面身体条件都差不多的患者,对相同的给药方案,反应各不相同。有的效果显著,有的效果差,还有的不显效且对药物的不良反应难以耐受。这些情况使医患双方都很纠结无奈。

  经过多年艰辛的探索,人们在科技发展神速的今天,逐渐认识到人体对药物反应的差异来源于基因。由于人体内的数以亿计的基因生生息息不亡,而每个基因都有可能存在突变,从而对药物作用产生显著地影响。导致人体对于药物反应个体差异主要包括药效学和药物学两个方面。其中药效学主要与药物的靶点或者受体功能有关;药物学则主要与吸收、分布、代谢、排泄过程的相关酶和转运体的功能相关。这就要求我们从这两方面来指导用药。在给患者施药之后,通过测定与本病相关的基因,针对该患者的具体情况调整用药方案,制定个性化方案。以提高疗效,减少不良反应。这就是精准医学的一个侧面。药物基因组学就是研究这个问题的交叉科学。

  我们想从AML即急性白血病的用药方案来探讨一下(浅谈)药物基因组学。有研究发现与AML密切相关的基因突变为十多种。分别为:FLT3(ITD.TKD)、NPM1、DNMI3A、NRAS、CEBPA、TET2、WT1、IDH1/2、KIT、RUNX1、MLL-PTD、ASXL1、PHF6、KRAS、PTEN、TP53.....

  下面仅仅述及最常见的几个体细胞基因突变及靶点药物。

  FLT3(FMS-like tyrosine kinase)即FMS样的酪氨酸激酶3,是受体酪氨酸激酶 III家族成员之一,只要分布于造血干细胞表面,其功能为与死体结合后,调节造血干/祖细胞的增殖与分化。FLT3-ITD与FLT3-TKD是FLT3的两种常见突变。其中FLT3/ITD突变的患者通畅伴随WBC上升,正常或中等风险的核型,预后不良,正是这型突变的可导致AML耐药和复发,所以其表达水平可作为监测微小残留病变。以FLT3突变型为靶点,研制出了FIL3抑制剂,此类药物可通过抑制FLT3的酪氨酸磷酸化而诱导白血病细胞凋亡。目前已经上市的药物包括舒尼替尼、来他替尼、索拉非尼和米哚妥林。前三种为非选择性FLT3抑制剂。可抑制FLT3、C-KIT、KDR、及FDGFR等多个酪氨酸激酶 III家族成员的活性,其缺点为需要较大剂量方可显效。

  米哚妥林为口服FLT3抑制剂,可用于对靶向抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD的活性。日本研制的Gilteritinib能有效选择性的抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD的活性。

  NPM1(Nucleophosmin)即核磷蛋白Ⅰ源于核磷蛋白家族,该基因突变,发挥致癌作用时引发核糖提生物合成的增加,从而抑制细胞凋亡。目前针对NPM10在AML中的作用机制了解不够。全反式维甲酸和三氧化二砷的联合显示降解NPM1C并诱导AML细胞凋亡。

  DNMT3A(DNA methyltransferase)即DNA甲基转移酶3A基因编码DNMT3A蛋白,突变后使DNMT3A酶催化活性降低,减弱了DNA甲基化。导致AML。FLT3-ITD与DNMT3A、R882H联合突变是AML的预后不良因素,DNMT3A可能是驱动基因。研究提示异常活化的mTOR可能是潜在的药物作用靶点。研究人员使用mTOR的特点异性抑制剂“雷帕要素”发现显著抑制了白血病细胞的增殖

  从上述简要的描述中可见,要实现精准医学,对AML患者使用靶向药物是前途无限光明,但巨大的困难横亘在探索药物基因组学前行的道路上。尚待持续努力。

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